The Mystery of Her er historien om Ali Spencer, en vakker og populær tenåring på vei mot en fantastisk fremtid. Hun er president i elevrådet, kaptein for fotballaget, kjæreste til den hotteste fyren på skolen og bestevenninner med den sammensveisede gruppen av «it»-jenter som definerer skolens sosiale hierarki. Gjennom veiledning av sin svært suksessrike mor, har Ali toppkarakterer og er tilbudt et stipend til Brown University. Alt går akkurat som planlagt inntil en bilulykke gjør at hun mister minnet, identiteten og potensielt fremtiden hennes.